抗日战争爆发后，任八路军第115师副师长、政治委员，参与指挥平型关战斗，取得全国抗战开始后的第一个大胜利。1937年11月，任晋察冀军区司令员兼政治委员，在晋察冀3省边界地区创建了敌后第一个抗日根据地。1939年冬指挥雁宿崖、黄土岭战斗，击毙被日军称为名将之花的阿部规秀中将旅团长。1940年8月，在百团大战中，组织指挥部队在正太、津浦、平汉、北宁等铁路线进行破击战。1943年秋回延安参加整风运动。1945年部署晋察冀军区部队对日反攻作战。
解放战争时期，任华北军区司令员、中共中央华北局第二书记、中国人民解放军军事委员会副总参谋长、平津卫戍区司令、北平(今北京)市市长等职。先后参与指挥正太、清风店、石家庄、平津等战役。
1950年初任人民解放军代总参谋长，协助中央军委领导人部署人民解放军继续解放西南地区和东南沿海岛屿，肃清国民党残余武装和土匪。在抗美援朝战争中，参与组织中国人民志愿军出国的部署、训练、运输、供应、轮换等工作。曾参与组建各军兵种领导机构和一批军事院校，并组织制定军事条令、条例等。1954年任中央人民政府人民革命军事委员会副主席。1955年被授予中华人民共和国元帅军衔和一级八一勋章、一级独立自由勋章、一级解放勋章。1956年11月任国务院副总理。1958年兼任国务院科学技术委员会主任。1959年兼任国防部国防科学技术委员会主任，领导科技攻关，组织全国大协作，仅用5年时间就研制成功多种导弹和原子弹，不久又研制成功氢弹。
文化大革命期间，同林彪、江青反革命集团进行了斗争。1983～1988年任中央军事委员会副主席。1988年7月被授予中国人民解放军一级红星功勋荣誉章。
1992年5月14日22时43分因心力衰竭，抢救无效，在北京逝世，享年93岁。著有《聂荣臻回忆录》。是第一、二、三届国防委员会副主席，第四、五届全国人民代表大会常务委员会副委员长，中共第七～十二届中央委员，第八届中央政治局委员，第九、十届中央委员，第十一、十二届中央政治局委员。
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